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房颤患者预防脑卒中,华法林应该这样用!

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发表于 2018-5-5 14:15:25 | 显示全部楼层 |阅读模式
华法林是房颤脑卒中预防及治疗的有效药物。华法林在瓣膜病房颤中已经成为标准治疗。非瓣膜病房颤患者脑卒中及血栓栓塞一级、二级预防荟萃分析显示,华法林与安慰剂相比可使脑卒中的相对危险度降低64%,缺血性脑卒中相对危险度降低67%。每年所有脑卒中的绝对风险降低2.7%。全因死亡率显著降低26%。大样本的队列研究显示:在出血高风险的人群中应用华法林,平衡缺血性脑卒中与颅内出血后的净效益更大。
一、华法林的药代动力学特点
华法林有很强的水溶性,口服经胃肠道迅速吸收,生物利用度100%。口服给药后90 min达血药浓度峰值,半衰期36~42 h。吸收后与血浆蛋白结合率达98%~99%。主要在肺、肝、脾和肾中储积。经肝脏细胞色素P450系统代谢,代谢产物由肾脏排泄。华法林的吸收、药物动力学及药效学受遗传和环境因素(例如药物、饮食、各种疾病状态)影响。
二、华法林抗凝治疗及监测
由于华法林本身的代谢特点及药理作用使其应用较复杂,加之很多因素也会影响到华法林的抗凝作用,因此需要密切监测凝血指标、反复调整剂量。
1. 华法林初始剂量
建议中国人的初始剂量为1~3 mg(国内华法林主要的剂型为2.5 mg和3 mg),可在2~4周达到目标范围。某些患者如老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者,初始剂量可适当降低。如果需要快速抗凝,给予普通肝素或低分子肝素与华法林重叠应用5 d以上,在给予肝素的第1天或第2天即给予华法林,当INR达到目标范围后,停用普通肝素或低分子肝素。
2. 华法林抗凝作用监测
华法林的有效性和安全性同其抗凝效应密切相关,而剂量-效应关系在不同个体有很大差异,因此必须密切监测防止过量或剂量不足。
①监测指标:PT是最常用于监测华法林抗凝强度的指标。PT反映凝血酶原、Ⅶ因子、Ⅹ因子的抑制程度。INR是不同实验室测定的PT经过凝血活酶的国际敏感指数(ISI)校正后计算得到的。INR可使不同实验室测定凝血指标具有可比性。
②抗凝强度:在应用华法林治疗过程中,应定期监测INR并据此调整华法林剂量。华法林最佳的抗凝强度为INR 2.0~3.0,此时出血和血栓栓塞的危险均最低。TTR>60%的疗效最佳。推荐老年患者与一般成年人采取相同的INR目标值(2.0~3.0)。植入人工机械瓣膜的患者,根据不同类型的人工瓣膜以及伴随血栓栓塞的危险来进行抗凝。主动脉瓣置换术后INR目标为2.0~3.0,而二尖瓣置换术后建议INR目标为2.5~3.5,植入两个瓣膜的患者,建议INR目标为2.5~3.5。
③监测频率:首次服用华法林后2~3 d监测INR;治疗监测的频率应该根据患者的出血风险和医疗条件而定。
住院患者口服华法林2~3d后开始每日或隔日监测INR,直到INR达到治疗目标并维持至少两天。此后,根据INR结果的稳定性数天至1周监测1次,根据情况可延长,出院后稳定患者可每4周监测1次。
门诊患者剂量稳定前应数天至每周监测1次,当INR稳定后,可以每4周监测1次。如果需调整剂量,应重复前面所述的监测频率直到INR再次稳定。
由于老年患者华法林清除减少,合并其他疾病或合并用药较多,应加强监测。合用可能影响华法林作用的药物或发生其他疾患,则应增加监测频度,并视情况调整华法林剂量。
长期服用华法林患者INR的监测频率受患者依从性、合并疾病、合并用药、饮食调整以及对抗凝药物反应的稳定性等因素影响。
3. 剂量调整
初始剂量治疗1周INR不达标时,可按照原剂量5%~15%的幅度调整剂量并连续(每3~5 d)监测INR,直至其达到目标值(INR 2.0~3.0)。
一次INR轻度升高或降低可以不急于改变剂量,但应寻找原因,并在短期内复查。如果两次INR位于目标范围之外应调整剂量。可升高或降低原剂量的5%~15%,调整剂量后注意加强监测。
华法林剂量调整幅度较小时,可以采用计算每周剂量,比调整每日剂量更为精确。
下列情况下暂不宜应用华法林治疗:①围术期(含眼科与口腔科手术)或外伤;②明显肝、肾功能损害;③中重度高血压(≥160/100 mmHg);④凝血功能障碍伴有出血倾向;⑤活动性消化性溃疡;⑥两周之内大面积缺血性脑卒中;⑦妊娠;⑧其他出血性疾病。
三、对于INR异常升高和/或出血并发症的处理
INR升高明显(5.0~10.0)时,暂停华法林1 d或数天,重新开始用药时调整剂量并密切监测。如果患者有高危出血倾向或者发生出血,则需要采取更积极的措施迅速降低INR,包括应用维生素K1、输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原浓缩物或重组凝血因子Ⅶa。应用维生素K1,避免剂量过高,使INR降至安全范围即可,避免重新应用华法林时产生抵抗。维生素K1可以静脉、皮下或口服应用,静脉注射可能会发生过敏反应。口服应用安全,但起效较慢。当INR在5.0~10.0时,可予维生素K1 1.0~2.5 mg,当INR在10.0以上时,则需用更大剂量的维生素K1 5.0 mg。当需要迅速逆转抗凝作用时,可静脉内缓慢注射维生素K1。当大剂量应用维生素K1后,继续进行华法林治疗时,可以给予肝素直至维生素K1的作用被逆转,恢复对华法林治疗的反应。
服用华法林出现轻微出血而INR在目标范围内时,不必立即停药或减量,应寻找原因并加强监测。患者若出现与华法林相关的严重出血,首先立即停药,输注凝血酶原复合物迅速逆转抗凝,静脉注射维生素K1 5.0~10.0 mg。
四、特殊人群应用华法林
1. 慢性肾脏疾病(CKD)合并房颤患者
华法林治疗可显著降低CKD患者的脑卒中或血栓栓塞风险,但也显著增加出血风险。需仔细评估华法林治疗带来的净临床效应。对于透析患者尽管未证实华法林会使患者获益,但是华法林可能是目前较合适的选择。
华法林几乎完全通过肝脏代谢清除,代谢产物仅有微弱抗凝作用,通过肾脏排泄,肾功能不全患者根据INR调整剂量。
由于CKD患者出血风险增加,需要监测INR。透析患者由于营养不良、频繁使用抗生素以及胆固醇代谢异常导致的维生素K缺乏可能会出现对华法林的治疗反应波动,需要加强监测。
2. 围术期患者
①手术前:正在接受华法林治疗的房颤患者在手术前需暂时停药。若非急诊手术,一般需要在术前5天左右(约5个半衰期)停用华法林,并使INR降低至1.5以下。若INR>1.5但患者需要及早手术,可予患者口服小剂量维生素K11~2 mg),使INR尽快恢复正常。服用华法林治疗的心房颤动患者,如存在较高血栓栓塞风险,建议桥接治疗。中度血栓栓塞风险的患者,术前应用低剂量普通肝素(UFH)5000 U皮下注射或预防剂量的低分子肝素(LMWH)皮下注射,具有高度血栓栓塞风险的患者,当INR下降时,开始全剂量UFH或治疗剂量的LMWH治疗。术前持续静脉应用UFH至术前6 h停药。皮下注射UFH或LMWH,术前24 h停用。
②手术后:根据手术出血的情况,在术后12~24 h重新开始抗凝治疗,出血风险高的手术,可延迟到术后48~72 h再重启抗凝治疗,术后起始可用UFH或LMWH与华法林重叠。华法林抗凝达标后,停用UFH或LMWH。
3. 房颤射频消融、植入器械围术期
①射频消融术前:房颤持续时间不详或≥48 h的患者,需应用华法林达标至少3周或行经食管超声排除心房内血栓。华法林抗凝达标者术前无需停药,维持INR 2.0~2.5。
②射频消融术中:术中房间隔穿刺前或穿刺后即刻给予普通肝素,并维持ACT在300~400 s。
③射频消融术后:术后如果止血充分,且已证实无心包积液,鞘管拔出3~4h后恢复使用华法林。消融后应用华法林抗凝治疗至少2个月。此后是否需要长期抗凝取决于栓塞危险因素。
④植入器械围术期:对于植入器械(如起搏器)者,近年来的研究报道,围术期不停用华法林,可减少出血及血栓事件。
4. 房颤合并冠心病的抗栓治疗
①房颤合并冠心病拟行急诊或择期经皮冠状动脉介入术(PCI):使用华法林的患者在接受择期或紧急PCI时应继续使用。
②房颤合并急性冠状动脉综合征(ACS)和/或PCI后的抗栓治疗:WOEST研究显示,华法林加氯吡格雷组较三联抗栓的出血事件减少,并且栓塞等心血管事件亦较三联治疗减少。
5. 房颤复律时的抗凝治疗
在房颤持续时间>48 h 或持续时间不明的患者中,拟行择期心脏复律前应使用剂量调整的华法林(INR 2.0~3.0)进行至少3 周的抗栓治疗。

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